HIBAH ANDALAN 2007 No. 323/J06/Kep/KP/2007ANDALAN GRANT 2007 No. 323/J06/Kep/KP/2007

Pengembangan Potensi Senyawa Antikanker Payudara Fevicordin dari Biji Phaleria macrocarpa (Scheff) Boerl. melalui Quantitative Structure and Activity Relationship (QSAR) dan Relatif Binding Afinity (RBA)

Muchtaridi, A. Muthalib, A. Diantini

 

RINGKASAN

Fevicordin adalah senyawa steroid serupa estradiol yang diisolasi dari biji mahkota dewa Phaleria marcocarpa (Scheff) Boerl.) dan memiliki aktivitas antikanker. Fevicordin dikembangkan sebagai senyawa antikanker payudara dengan metode Quantitative Structure and Activity Relationship (QSAR), Modifikasi dan Docking dari 39 senyawa analog estrogen. Deskriptor analog estrogen ini diperoleh dengan menggunakan program Chem3D 8.0 dan PCMODEL v6.0. Teknik Analisis Komponen Utama dan Analisis Regresi Linier Berganda digunakan dalam pembuatan empat model QSAR. Hasil penelitian menunjukkan bahwa fevicordin memiliki aktivitas antiproliperasi  terhadap sel kanker T47D (IC50 < 0,1 mg/mL) dan MCF (IC50 38,81 mg/mL), dan data ini sesuai prediksi melalui QSAR terhadap sel T47D (IC50 0,001 mg/mL). Model QSAR lainnya digunakan untuk memprediksi konstanta inhibisi (Ki) senyawa fevicordin yang menunjukkan nilai prediksi Ki 6,13-15M; 4,75.10-4M; 7,38.10-15M; dan 2,60.10-14M. Potensi antikanker payudara dipelajari dengan simulasi molecular docking pada reseptor-α-estrogen untuk menentukan Relatif Binding Afinity (RBA) fevikordin terhadap reseptor estroghen. Metode simulasi docking dengan AutoDock 3.05 divalidasi dengan docking balik estradiol pada koordinat reseptor-α-estrogen (kode PDB:1G50) dengan variasi jumlah run dan dimensi grid, berturut-turut . Model tiga dimensi awal dibangun dengan program Hyperchem 7.0 (Hyperchem Inc.) selanjutnya konformasi-konformasi alternatif unik fevicordin berenergi rendah dibentuk dengan simulasi dinamika molekuler. Simulasi molecular docking konformasi-konformasi tersebut dilakukan terhadap koordinat reseptor-α-estrogen manusia (kode PDB:1G50) pada SP dan AP dengan program AutoDock 3.05. Modifikasi struktur awal fevicordin dilakukan sesuai informasi hasil simulasi docking. Validasi AutoDock 3.05 menghasilkan nilai RMSD kurang dari 2 Å sehingga simulasi docking dengan AutoDock 3.05 valid. Konformasi alternatif fevicordin yang dihasilkan sebanyak tiga yaitu K1, K2 dan K3;  K1 berenergi paling rendah dan relatif planar disusul K2 dan K3  yang berbentuk serupa huruf L. Konformasi K2 terikat lebih kuat pada SP sedangkan konformasi K1 terikat lebih kuat pada AP. Modifikasi struktur fevicordin dilakukan dengan menghilangkan dua buah gugus metil pada karbon 25 untuk mengurangi halangan sterik pada saat berikatan. Gugus keton pada cincin C dihilangkan sebab tidak sesuai dengan karakter SP yang sebagian nonpolar dan mengurangi halangan sterik untuk berikatan pada AP. Hasil docking fevicordin termodifikasi menunjukkan ikatan pada AP lebih kuat dibanding ikatan pada SP.

Unduh artikel 1

Unduh artikel 2


SUMMARY

Development of Breast Anticancer Compound Potency of Fevicordin from Phaleria macrocarpa (Scheff) Boerl. Seeds Using by Quantitative Structure and Activity Relationship (QSAR) and Relatif Binding Afinity (RBA)

Muchtaridi, A. Muthalib, A. Diantini

Fevicordin compound was used for anti breast-cancer compound development using Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR), Modification, and Docking method from 39 estrogen analogs. The analogs descriptors were obtained using Chem3D Ultra v8.0 and PCMODEL v6.0 software. MLRA (Multiple Linier Regression Analysis) and PCA (Partial Component Analysis) technique was applied for the generation of four SARs model. The results of this research showed that feviocordin has antiproliperative activity on T47D cell line cancer (IC50 < 0,1 mg/mL) and MCF IC50 38,81 mg/mL), and the fact is suitable with QSAR prediction on T47D cell lines (IC50 0,001). The models were used to predicted fevicordin Ki value, was 6,1310-15M; 4,75.10-4M; 7,38.10-15M; and 2,60.10-14M. Breast anticancer potency studied with molecular docking simulation at human estrogen receptor α (ERα) for prediction of Relative Binding Afinity (RBA) of fevicordin. Molecular docking with AutoDock 3.05 validated with reverse docking of  estradiol to its cognate site in Erα (PDB code:1G50), with variation of run and grid size, respectively. Value of RMSD calculated with estradiol atomic crystal coordinates as reference. Fevicordin 3D starting conformation built by Hyperchem 7.0 (Hyperchem Inc) then low-energy alternative conformations were formed by dynamic molecular simulation. AutoDock 3.05 were used to dock those conformation into SP and AP. Structure modification was done based on information from docking simulation. AutoDock 3.05 validation yield RMSD less than 2 Å, this result show AutoDock 3.05 was valid. Dynamic molecular simulation yield three alternative conformations which is lowest energy and planar K1, followed by K2 and K3 which are “L” like conformations. Molecular docking into SP and AP showed that K2 bind more tight to SP and K1 bind more tight to AP. Structure modification of fevicordin involving elimination of two methyl groups on carbon 25 to reduce steric clash in binding process and elimination of ketone groups at ring C because incompatibility with SP non polar character and to reduce steric clash in AP. Docking of modified fevicordin showed that AP binding was more tight than SP binding.

Download article 1

Download article 2

Jl. Raya Bandung Sumedang KM 21, Jatinangor 45363 - Indonesia Telepon: (022) 7796200 Faksimile: (022) 7796200
Contact Us: farmasi@unpad.ac.id